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Lungenkrebs testen

In den letzten Jahren hat sich in der Therapie des Lungenkrebses viel getan. Vor allem beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) gab es enorme Fortschritte. Ermöglicht haben das molekularbiologische Verfahren, die genetische Veränderungen (Mutationen) in der Tumorzelle erkennen können. Diese sogenannten Biomarker sind an der Entstehung von Krebs beteiligt oder sogar dafür verantwortlich. Gleichzeitig wurden Medikamente entwickelt, die zielgerichtet Tumorzellen mit diesen Biomarkern angreifen und so dem krebsfördernden Gendefekt entgegenwirken. Mit den genetischen Untersuchungen des Tumors kann somit für bestimmte Mutationen eine sehr genaue, zielgerichtete Therapie bestimmt werden.

Mittlerweile ist es neben der Untersuchung am Tumorgewebe auch möglich, den therapiedefinierenden Biomarker anhand im Blut zirkulierender Tumor-DNA (Flüssigbiopsie) zu bestimmen. Dieser Bluttest ist insbesondere für Patienten bedeutsam, bei denen keine geeignete Tumorgewebeprobe entnommen werden kann.

Molekulargenetische Untersuchungen können auch im Verlauf der Erkrankung noch einmal notwendig werden, weil Tumoren ihre Eigenschaften unter Behandlung verändern können. Die Therapie wird dann erneut auf die Tumoreigenschaften abgestimmt.

Die drei krebsfördernden genetischen Veränderungen beim NSCLC, für die bereits zielgerichtete Medikamente zugelassen sind, sind Mutationen im Gen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR), Genstrukturveränderung von ROS1 und eine Verschmelzung zweier Gene (EML4-ALK-Fusion), die jeweils ein unkontrolliertes Tumorwachstum auslösen. Aber auch Eigenschaften, die der Tumor nutzt, um sich der körpereigenen Abwehr zu entziehen, können heutzutage untersucht und gezielt behandelt werden (PD-L1, Immunonkologietest).

EGFR-Mutationsanalyse

Bei Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) im fortgeschrittenem Stadium sollte vor Beginn einer Therapie ein EGFR-Test durchgeführt werden. Mutationen im Gen für den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (englisch: epidermal growth factor receptor, EGFR ) führen unabhängig von der Steuerung durch Wachstumsfaktoren zu einem unkontrollierten Wachstum des Tumors. Diese Mutationen findet man häufiger bei Frauen, Nie-Rauchern und Patienten mit einem Adenokarzinom im Stadium IV. Eine EGFR-Mutation kommt bei 10 bis 15 Prozent aller NSCLC-Patienten vor.

Diese Lungenkrebsmutation wird in einem Speziallabor an Gewebeproben des Tumors untersucht. Bei Nachweis einer EGFR-Mutation (EGFR-mutationspositiver Patient) können zielgerichtete Medikamente, sogenannte Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), eingesetzt werden, die anstelle des Wachstumsfaktors an den Rezeptor binden und so das Tumorwachstum hemmen. Wenn eine erste zielgerichtete TKI-Therapie nicht mehr wirkt und eine weitere zielgerichtete Therapie erwogen wird, ist eine zusätzliche EGFR-Mutationsanalyse aus Blut sinnvoll. Das Testergebnis liegt ca. 2 Wochen nach dem Einsenden der Tumor- oder Blutproben dem behandelnden Arzt vor.

T790M-Mutation

Die zielgerichtete Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)  ist ein großer Fortschritt in der Behandlung von NSCLC-Patienten mit einer genetischen Veränderung des EGFR (epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors, englisch: epidermal growth factor receptor, EGFR). Nach etwa 8 bis 16 Monaten verlieren die bisher verfügbaren TKIs jedoch ihre Wirkung – unter der Therapie entwickeln sich weitere genetische Veränderungen und der Tumor wird gegenüber den eingesetzten TKIs unempfindlich. In 60 % der Fälle ist für diese Resistenz die EGFR-Mutation T790M verantwortlich. Bisher gab es nach diesem Therapieversagen nur die Chemotherapie.

Diese Mutation kann anhand von Tumorproben oder alternativ einer Blutuntersuchung nachgewiesen werden. Liegt die T790M-Mutation vor, gibt es die Möglichkeit, statt der Chemotherapie nochmals eine zielgerichtete Therapie mit einem TKI der dritten Generation zu beginnen.

EML4-ALK-Test und ROS1-Test

Bei Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) kann es in den Tumorzellen zu einer Verschmelzung (Fusion) von zwei Genen kommen. Das Gen für das Enzym ALK (anaplastische Lymphomkinase) fusioniert mit dem Gen EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4). Diese EML4-ALK-Fusion lässt die Tumorzellen ungezügelt wachsen und kommt bei 3 bis 5 Prozent der NSCLC-Patienten vor. Insbesondere Nie-Raucher, Frauen und ältere Menschen haben einen Lungentumor mit dieser genetischen Veränderung.

Die Untersuchung des EML4-ALK-Status findet am Tumorgewebe oder in Blutproben in Speziallaboren statt. Beim Nachweis der EML4-ALK-Fusion kann eine zielgerichtete Therapie mit einem Medikament (ALK-Inhibitor) eingesetzt werden, welches das Tumorwachstum hemmt.

Ähnlich der EML4-ALK-Fusion kann es auch durch Chromosomveränderungen zu Fusionsgenen kommen, die zu einer dauerhaften Aktivierung der ROS1-Tyrosinkinase führen. Auch hier kann eine zielgerichtete Therapie mit einem Medikament (ROS1-Inhibitor) eingesetzt werden, welches das Tumorwachstum hemmt.

PD-L1-Test

Krebszellen sind in der Lage, sich dem körpereigenen Abwehrsystem zu entziehen. Sie können bestimmte Proteine vermehrt produzieren, die diese Abwehrreaktionen stoppen. Eine zentrale Rolle spielt dabei das Protein PD-L1 (programmed death ligand 1). Es ist ein Teil eines komplexen Systems zur Ausbalancierung der Immunantwort und einer dabei entscheidenden Differenzierung zwischen „körpereigen“ und „körperfremd“. PD-L1 ist dabei ein Protein, welches Immunreaktionen unterdrückt. Auch beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom kann ein vermehrtes Vorhandensein von PD-L1 dazu führen, dass das körpereigene Immunsystem die Krebszellen nicht mehr als „körperfremd“ bzw. als Bedrohung erkennt und somit nicht bekämpft. In Speziallabors kann in Tumorgewebeproben untersucht werden, ob PD -L1 vermehrt auf den Tumor- oder auch Immunzellen gebildet wird. Neue Medikamente machen sich diesen Mechanismus zunutze und können bei NSCLC eingesetzt werden. Dabei wird das PD-L1 Protein geblockt und macht somit die Krebszellen wieder für das körpereigene Abwehrsystem angreifbar.

Quellen:

  1. Savas P et al.: Targeted therapy in lung cancer: IPASS and beyond, keeping abreast of the explosion of targetd therapies for lung cancer. J Thorac Dis 2013;Suppl 5:S579-592
  2. Krebsinformationsdienst des Deutschen Krebsforschungszentrums Heidelberg; www.krebsinformationsdienst.de
  3. Savas P et al.: Targeted therapy in lung cancer: IPASS and beyond, keeping abreast of the explosion of targeted therapies for lung cancer. J Thorac Dis 2013; 5(Suppl 5):S579-S592
  4. Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC). Leitlinie. hrsg. v. DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. Februar 2016
  5. Hallberg B, Palmer RH: The role of the ALK receptor in cancer biology. Annals of Oncology 2016; 27(Suppl 3): iii4–iii15, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw301
  6. Ilie M et al.: Assessment of the PD-L1 status by immunohistochemistry: challenges and perspectives for therapeutic strategies in lung cancer patients. Virchows Arch 2016; 468(5):511-525
  7. Yu HA et al.: Poor response to erlotinib in patients with tumors containing baseline EGFR T790M mutations found by routine clinical molecular testing. Ann Oncol 2014; 25:423-428
  8. Yu HA et al.: Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2013;19; 8:2240-2247